VOLUME 29, NUMERO 4 • DICEMBRE 2025.
2025 Disturbi del movimento Articolo di revisione dell'anno
Esplorazione delle malattie neurodegenerative mediante tecnologie di sequenziamento a lettura lunga e mappatura ottica del genoma
Siamo lieti di aver ricevuto il premio "Articolo di revisione dell'anno 2025" dalla Disturbi del movimento rivista. Dopo aver inviato a Disturbi del movimento un articolo che descrive due fratelli con un fenotipo compatibile con la malattia di Parkinson (MP) associata a PRKN, risolto tramite sequenziamento a lettura lunga (LRS), il caporedattore ci ha gentilmente invitato a scrivere una recensione incentrata sulle tecnologie emergenti per un pubblico non genetista.
Abbiamo ritenuto che questa revisione arrivasse al momento giusto per due motivi. In primo luogo, un numero sempre maggiore di persone utilizzava la LRS nel contesto delle malattie neurodegenerative e una crescente quantità di evidenze in letteratura ne dimostrava la capacità di risolvere casi non spiegati dal sequenziamento dell'intero esoma o del genoma intero con lettura breve. In secondo luogo, la revisione più recente era stata pubblicata nel 2021 da Su et al. su Neurology, pertanto un aggiornamento sembrava necessario. Siamo stati lieti di accettare il testo e abbiamo voluto offrire un'ampia prospettiva sui recenti risultati sia della LRS che della mappatura ottica del genoma (OGM), nonché sui loro limiti, sfide e opportunità per il futuro.
Esistono tre tipi principali di variazioni genetiche che influenzano i tratti umani: piccole varianti (varianti che includono meno di 50 coppie di basi, chiamate anche varianti a singolo nucleotide e inserzioni/delezioni), brevi ripetizioni in tandem (note anche come espansioni di ripetizione RE) e varianti strutturali (SV, delezioni, inserzioni, duplicazioni, inversioni, traslocazioni). Molte patologie probabilmente monogeniche mancano ancora di una diagnosi molecolare accurata, principalmente perché i metodi di sequenziamento convenzionali non sono efficaci nel rilevare SV e RE, entrambe causali in molte malattie neurogenetiche. Pertanto, diverse iniziative mirano a utilizzare LRS e/o OGM per decifrare le basi genetiche delle malattie neurodegenerative. Nella revisione abbiamo fornito diversi esempi completi per offrire al lettore una comprensione dei risultati ottenuti da LRS e OGM. Discutiamo come LRS ci abbia permesso di svelare varianti non identificate dal sequenziamento a lettura breve in malattie neurodegenerative note (ad esempio PRKN, SPG4) e di scoprire nuovi geni causali (ad esempio, malattia da inclusioni intranucleari neuronali ed espansione 5'UTR di NOTCH2NLC, atassia spinocerebellare di tipo 4 e ZFHX3). Illustriamo inoltre la capacità di LRS di caratterizzare la dimensione e il motivo delle ripetizioni, che influenzano l'età di insorgenza, la penetranza, l'ereditarietà e i fenotipi clinici (CANVAS e RFC1, FXTAS e FMR1, SCA27B e FGF14). Descriviamo inoltre la possibilità di fasare le varianti utilizzando LRS e di distinguere le varianti nei geni da quelle nei loro pseudogeni (GBA1, SORD2), nonché la possibilità di identificare nuovi trascritti. Sottolineiamo inoltre i pro e i contro della mappatura ottica del genoma nell'identificazione di SV e RE. Sebbene queste tecnologie siano attualmente utilizzate principalmente in ambito di ricerca, prevediamo una loro più ampia implementazione nei laboratori clinici in futuro. Ci auguriamo che questa revisione sia utile ai professionisti per comprenderne l'utilità e i limiti e per utilizzarle in modo consapevole, sia nel contesto della diagnosi che della ricerca!
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